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山西医科大学第二医院肾内科苏晓乐教授团队揭示 丝氨酸蛋白酶Corin减轻肾间质纤维化的新机制

来源:        作者:       编辑:       时间:2024/05/10 15:33:11       浏览次数:

2024年1月,国际学术期刊American Journal of Pathology2023年影响因子/JCR分区:6.0/Q1在线发表了肾内科苏晓乐教授课题组题为“Overexpression of Corin Ameliorates Kidney Fibrosis through Inhibition of Wnt/b-Catenin Signaling in Mice”的最新研究成果。该研究阐明了丝氨酸蛋白酶Corin通过其CRD结构域与Wnt结合,阻断Wnt/β-catenin通路活化,从而发挥抑制肾间质纤维化的作用。该项研究在国家自然科学基金青年基金和山西省卫生健康委科研项目的资助下完成,苏晓乐教授为该科研项目的主持人,山西医科大学第二医院为该项研究的独立完成单位。

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)在全球成人中的发病率高达13.4%。肾脏间质纤维化是各种CKD进展至终末期肾脏病的共同途径。Wnt/β-catenin通路与肾间质纤维化的发生密切相关,对于Wnt及其受体的干扰是延缓肾间质纤维化的重要的干预靶点。Corin属于II型跨膜丝氨酸蛋白酶,分子结构中有两个与Wnt受体FZD同源的结构域,前期研究发现Corin可抑制肾间质纤维化进展,但其具体机制尚不明确。

课题组在苏晓乐教授的指导下,首先验证了在肾间质纤维化的发生发展过程中,Wnt/β-catenin信号通路被激活,同时Corin在肾脏的蛋白质表达显著下降;利用体外模型证明了Corin与Wnt存在相互结合,二者结合后阻断了Wnt/β-catenin通路减轻了肾间质纤维化。而敲除Corin的CRD结构域后,二者的相互结合作用消失,对Wnt/β-catenin通路的阻断和减轻肾间质纤维化的作用也随之消失。接着课题组通过腺病毒转染进一步构建了Corin过表达的两种肾间质纤维化模型(UUO/UIRI),并在两种模型中依次证实了Corin的体内过表达可延缓UUO/UIRI后的肾间质纤维化进展,其机制与Corin通过CRD结构域与Wnt结合有关,二者的结合干扰了Wnt与FZD受体的结合,发挥了抑制Wnt/β-catenin通路延缓肾间质纤维化的作用。本研究最终证明了Corin作为一种内源性拮抗剂,保护肾脏免受致病性Wnt/β-catenin通路的影响,并延缓梗阻后和缺血再灌注后的肾间质纤维化进展。该问题的解决,将可能为临床肾间质纤维化的防治及延缓CKD的进展找到新的治疗靶点。

课题组研究生李思佳硕士和张艳如硕士为本实验研究的主要完成人,郭晓姣博士、帖璇硕士和冯熔熔硕士也为研究作出了大量的贡献。王利华教授和乔晞教授在实验设计和实施过程中进行了重要的指导工作。

山西医科大学第二医院肾内科是国家临床重点专科。科室长期从事肾间质纤维化机制及其防治的相关研究,已获得有关肾间质纤维化的国家自然基金5项,省级课题8项。肾内科拥有一支高学历、高职称的专业团队,包括多名具有博士学位和海外学习背景的医师。在专业医疗、科学研究、人才培养等方面均有卓越的表现,连续多年进入中国医院科技影响力肾科排名100强,在山西省内排名第一。

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